Prof. Dr. Fekete György: A Fabry-betegség enzimpótló kezelése

A Fabry – betegség enzimpótló kezelése

Dr. Fekete György egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem,Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

A szervezet szinte valamennyi működésében  kóros, egyre súlyosbodó folyamatokat okozó Fabry – betegség kezelésében korábban kizárólag a tünetek enyhítését segítő gyógymódok álltak rendelkezésre. Fontos előrelépést jelentett a betegek sejtjeiben hiányzó, vagy jelentősen csökkent aktivitású  alfa galaktozidáz enzim pótlását biztosító kezelési lehetőség, mely Európában  2001 óta áll rendelkezésre.

Az enzimpótló kezelés (angolul: enzyme replacement therapy, ERT) az utóbbi évtizedben Magyaroszágon is elérhető. A rekombináns úton előállított alfa- galaktozidáz enzimet visszérbe juttatva, intravénás infúzió formájában adjuk be a betegeknek. A gyógyszer a sejtekben egy különleges kapcsolódó helyhez, a mannóz- 6 – foszfát receptorhoz kötődik és bekerül az enzim működéséhez lényeges anyagcsere központokba, a lizoszómákba. Az enzimpótló  kezeléssel ideális esetben megelőzhető a klinikai tünetek kialakulása, lassítható a már meglévő tünetek súlyosbodása, sőt, egyes szervi károsodások javulása is elérhető. Ma már nagyszámú kezelt beteg nemzetközi regiszterben összegyűjtött adatai alapján egyértelmű, hogy a Fabry – betegség sok szervet érintő súlyos következményeinek megelőzése, a visszafordíthatatlan szövődmények  kivédése érdekében alapvető fontosságú a kórkép minél fiatalabb korban történő megállapítása, a diagnózis,  és a minél korábban elkezdett  enzimpótlás.

A hazai Fabry – betegek gyógyításában és gondozásában szerepet vállaló orvosok, - mintegy tíz különböző szakterület képviselői -, a nemzetközi szakirodalom gondos tanulmányozása után, saját tapasztalatainkat is felhasználva, 2010- ben terápiás útmutatót állítottunk össze és ezt az Orvosi Hetilapban ismertettük (1). Az alábbiakban az enzimpótló kezelés során alkalmazott készítményekre vonatkozó tényeket, ismereteket foglalom össze, abban a reményben, hogy betegeink  választ kapnak kérdéseikre.  

Az enzimpótlásra használt gyógyszerek

A kereskedelmi forgalomban két korszerű, rekombináns módszerrel előállított alfa – galaktozidáz készítmény kapható: az agalzidáz- alfa (Replagal, Shire Human Genetic Therapies, Inc.) és az agalzidáz – béta (Fabrazyme, Genzyme Corp.). Az agalzidáz – alfa készítmény EMEA (European Medicines Agency) – engedéllyel,  az agalzidáz – béta FDA (Federal Drug Administration, USA) és EMEA  – engedéllyel rendelkezik ( 2 ).  Mindkét készítményt intravénás infúzió formájában alkalmazzuk.

A két készítmény adagolása különböző. Az agalzidáz – alfát (Replagal) kéthetente 0,2 mg/ testtömeg kg. adagban, az agalzidáz – béta készítményt (Fabrazyme) kéthetente 1,0 mg/ testtömeg kg. adagban adjuk a betegeknek.

Magyarországon is mindkét készítményt tartósan kapják betegeink. Jogosan vetik fel a kérdést, hogy vajon van – e  különbség a két gyógyszer hatásában?

A gyógyszerek bevezetését megelőző klinikai vizsgálatok eredményei

Az első placebo – kontrollált klinikai tanulmány, amely az agalzidáz – alfa hatékonyságát vizsgálta, jelentős eredményeket igazolt az aktív hatóanyagot kapó betegek csoportjában a fájdalom csökkentésében, a veseműködés stabilizálásában. A veseműködés állapotának felméréséhez használt laboratóriumi vizsgálat, a kreatinin clearance értékének és a vizelettel ürülő kóros anyagcseretermék ( globotriaozil- ceramid, GL-3) mennyiségének csökkenését észlelték, és javult a vesék szövettani képe is (3, 4).

Az agalzidáz – béta készítménnyel végzett korai klinikai vizsgálatok során a szív, a bőr és a plazma GL-3 raktározásának csökkenéséről, a veseműködés stabilizálódásáról számoltak be (5, 6, 7 ).

A követéses vizsgálatokból nyert adatok

A készítmények bevezetését követő tanulmányok mindkét gyógyszer esetében a kezelés hatékonyságáról számoltak be. Az agalzidáz – alfa (Replagal) esetében javult a betegek meleg és hideg környezetben a kezelést megelőzően észlelt rossz tűrőképessége és  a verejték elválasztása. Egyensúlyban maradt a kezelt betegek veseműködése, csökkent  a szív korábban kórosan megnövekedett tömege,  és az életminőség összességében javult (8, 9).

Két nyílt klinikai ( ún. open label) vizsgálat az agalzidáz – béta (Fabrazyme) esetében a szív bal kamra tömegének csökkenéséről és a szívizomzat működésének javulásáról számolt be ( 10, 11).

A klinikai vizsgálatok eredményei egyértelműen bizonyítják, hogy mind a két enzimpótló készítmény hatékony és biztonsággal alkalmazható. Mindkét enzim készítmény (fehérje) aminosav összetétele azonos. A készítmények felszívódási tulajdonságaiban, az anyagcsere folyamatokban fontos sejtreceptorhoz és a lizoszómákhoz történő kötődésükben és kiválasztási tulajdonságaikban sem lehetett eddig érdemi különbséget kimutatni . Nem ismert olyan összehasonlító vizsgálat, amelynek alapján a két készítmény hatása között tudományosan igazolható különbségek volnának megállapíthatók. Ezért a két készítmény közötti választás a kezelőorvos döntése ( 12, 13 ).

A két készítmény valamennyi jellemzőjére kiterjedő szakirodalmi adatokat a 2009. évvel bezárólag rendszerezve ismerteti és foglalja össze az a tanulmány, amelyet mindkét gyógyszert forgalmazó cég ausztráliai központjainak  közös felkérésére állítottak össze ( 14). Ez a dokumentum a fenti megállapításokat megerősíti, és egyben megállapítja azt is, hogy a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján  pontosan nem lehet megmagyarázni azt a tényt, hogy az agalzidáz- alfa és az agalzidáz –béta terápiás adagja különböző.

A közelmúltban indítottak olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek arra a kérdésre keresik a választ: vajon befolyásolja–e, és ha igen, milyen mértékben a betegek állapotát, ha a tartós kezelés során az  egyik készítményről a másikra váltanak. Ezekre  a vizsgálatokra  valós helyzet adott okot: 2009 júniusa óta világszerte nehézségek adódtak az agalzidáz – béta (Fabrazyme) ellátásban. A csökkenő ellátás előtti időszakban Európában  mintegy 1000 beteg részesült Fabrazyme és kb. 500 beteg Replagal enzimpótló kezelésben. Sok beteg kezelését át kellett állítani  agalzidáz – alfa (Replagal) készítményre,  ez 2011-ig 680 európai beteget jelentett. Az újonnan diagnosztizált betegek Replagal kezelésével együtt 2011-ben Európában 1300 beteg kapott Replagal , és 320 beteg Fabrazyme kezelést (15). A gyógyszer váltást Replagal készítményre az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) mindazokban az esetekben megfontolásra javasolta, amelyekben a betegek Fabrazyme adagját az ellátási gondok miatt a terápiás hatás érdekében előírt 1 mg/ testtömeg kg. adag alá kellett csökkenteni (16). Jelenleg is több országban folynak a gyógyszer váltással kapcsolatos klinikai vizsgálatok.

A két enzimpótló készítmény  egyik legújabb  összehasonlító vizsgálatát Prof. Dr. Arndt Rolfs (Rostocki Egyetem, Albrecht – Kossel Neuroregenerációs Intézet) irányításával 2010-ben kezdték el, az eredmények kiértékelése még folyamatban van ( 17 ).

Az enzimpótló kezelés mellett természetesen valamennyi Fabry–beteg részére állapotuktól, szervi károsodásuktól és tüneteiktől függően biztosítani kell az ACE- gátló vagy angiotensin receptor blokkoló gyógyszereket, a szív ritmuszavarait rendező antiarritmiás, és a fájdalomcsillapító gyógyszereket is (18).

Összefoglalva tehát megállapítható, hogy a Fabry- betegség enzimpótló kezelésében alkalmazott mindkét készítmény, az agalzidáz – alfa (Replagal) és az agalzidáz – béta (Fabrazyme) azonos hatású, mindkét készítmény eredményesen javítja a betegek állapotát. Egyelőre nem áll rendelkezésre olyan, nagyszámú beteg bevonásával készült hosszútávú vizsgálat, amely alkalmas volna a két készítmény adagolásában meglévő különbség elemzésére és tudományos magyarázatára. Olyan klinikai vizsgálati adatokkal sem rendelkezünk, amelyek az egyik, vagy a másik készítmény előnyösebb tulajdonságait bizonyítanák.

Irodalom

  1. / Constantin T. és mtsai: Fabry – betegség – terápiás útmutató. Orv. Hetil. 2010, 151: 1243 -1251.
  2. / Desnick R.J.: Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha – galactosidase A orphan products and one FDA approval. Expert. Opin. Biol. Ther., 2004, 4: 1167 – 1176.
  3. / EMEA.http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/replagal/replagal.htm, 2001
  4. / Schiffmann R. és mtsai: Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285: 2743 – 2749.
  5. / Eng C.M. és mtsai: Safety and efficacy of recombinant human alpha – galactosidase A – replacement therapy in Fabry’s disease. N. Engl. J. Med., 2001, 345: 9 – 16.
  6. / Eng C.M. és mtsai: A phase ½ clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am. J. Hum. Genet., 2001, 68: 711 – 722.
  7. / Wilcox W.R. és mtsai: Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am. J. Hum. Genet., 2004, 75: 65 -74.
  8. / Hoffmann B. és mtsai: Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related  quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). J. Med. Genet., 2005, 42: 247 – 252.
  9. / Schiffmann R. és mtsai: Enzyme replacment therapy improves peripheral nerve and sweat function in Fabry disease. Muscle Nerve, 2003, 28: 703 – 710.
  10. / Weidemann F. és mtsai: Improvement  of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. Circulation, 2003, 108: 1299 – 1301.
  11. / Spinelli L. és mtsai: Enzyme replacement therapy with agalsidase beta improves cardiac involvement in Fabry’s disease. Clin. Genet., 2004, 66: 158 – 165.
  12. / Vedder A.C. és mtsai: Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg, PLoS ONE ,2007, 2: e598
  13. / Sirrs S.M. és mtsai: Agalsidase alfa and agalsidase beta have similar effects on Fabry outcomes results from the Canadian Fabry disease initiative. Abstract, J. Inherit. Metab. Dis. 2010, 33: suppl 1, S126.
  14. / Updated literature review of agalsidase alfa (Replagal) and agalsidase beta (Fabrazyme) for the treatment of Fabry disease. Public Summary Document, PBAC Meeting, November 2009
  15.  Linthorst G. és mtsai: Expert opinion on temporary reatment recommendations for Fabry disease during the shortage of enzyme replacement therapy (ERT). Mol. Genet. Metabol. 2011, 102: 99 – 102.
  16. / EMEA recommends Replagal as alternative Fabry treatment due to Fabrazyme shortage: FDA approves Shire’s Daytrana for adolescents. http//www.thepharmaletter.com/file/96470
  17. Rolfs A. és mtsai: The efficacy and safety of switch between agalsidase beta to agalsidase alfa for enzyme replacement in patients with Anderson – Fabry disease. http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01268241
  18. / Weidemann F. és mtsai: Department – related tasks and organ – targeted therapy in Fabry disease: an interdisciplinary challenge. Am. J. Med. 2010, 123: 658.e1 – 658e10.