Enzimpótló kezelés Fabry-kórban. A jelenleg elérhető bizonyítékok áttekintése.

Összefoglalás. A Fabry-kór férfiakat és nőket egyaránt érintő progresszív, életet veszélyeztető glikolipid tárolási betegség. Oka az α-galaktozidáz enzim elégtelen működése, melynek következtében különböző sejttípusokban (vascularis endothel, különféle vesesejtek, szívizomsejtek, idegsejtek) lipid lebontási termékek, globotriaosylceramid (GL-3) halmozódnak fel. A betegség első tünetei – a perifériás és autonóm idegrendszer rostjainak érintettsége okán – gyermek- vagy kamaszkorban jelentkeznek. Az életkor előre haladtával a vesét, a szívet és az agyat érintő szövődmények lépnek fel és okoznak súlyos betegségeket, idő előtti halált. Az Egyesült Államokban kizárólag az agalzidáz-béta kezelés (1 mg/kg kéthetente) érhető el, míg az USA-n kívül ezen kívül az agalzidáz-alfa (0.2 mg/kg kéthetente) terápiát is használják. A továbbiakban a kéthetente 1 mg/kg adagban adott agalzidáz-béta kezelésre, mint standard agalzidáz-béta, míg a kéthetente 0.2 mg/kg adagban adott agalzidáz-alfa kezelésre, mint standard agalzidáz-alfa kezelésre hivatkozunk.

A tanulmány szerzői a MEDLINE és EMBASE adatbázisok elemzésével áttekintették a Fabry-kór enzimpótló kezelésére vonatkozó összes prospektív randomizált kontrollált tanulmányt (RCT) és nyílt vizsgálatot. Összesen kilenc RCT-t és 23 nyílt vizsgálatot találtak. A leggyakrabban vizsgált kimeneti pont a szérum GL-3 szintje volt, valamint a GL-3 felszaporodása a vesében, szívben és bőrben. Gyakoriságban ezt követte a vese funkcióinak (proteinuria, glomerularis filtrációs ráta [GFR]) vizsgálata. Mindössze egy RCT tűzött ki elsődleges kemény klinikai végpontokat, mint renális, kardiális, cerebrovascularis történések és halál. Jóval több tanulmányban vizsgálták a kéthetenként adott 1 mg/kg dózisú kezelést, mint a 0.2 mg/kg dózisút.

Bevezetés

A Fabry-kór glikolipid tárolási betegség, mely korai kezdetű és szövet- és szervkárosodáshoz, majd szervelégtelenséghez, végül korai halálhoz vezet. Habár öröklődése X-kromoszómához kötött, jelentős számú nő esetében is észleltek a férfiakéhoz hasonló tünetekkel, de későbbi kezdettel és kevésbé súlyos progresszióval járó betegséget feltehetően az aszimmetrikus X-kromoszóma inaktiváció miatt. Fiúk esetében az első tünetek, melyeket a perifériás és autonóm idegrendszer érintettsége okoz, tíz éves kor körül kezdődnek: a kezek és lábak akut, vagy krónikus neuropátiás fájdalma, angiokeratómás bőrkiütések, kerékküllő szerű szaruhártyafolt, kanyargós lefutású erek a szemfenéken, a verejtékezés csökkenése, vagy megszűnése, fülzúgás, halláscsökkenés, érzéskiesés, emésztőrendszeri zavarok, csökkent meleg- és hidegtűrés és terhelési intolerancia. Az első laboratóriumi jelek a mikroalbuminuria és a proteinuria, melyeket a vese interstitiumának hegesedése, glomerulosclerosis és tubularis atrophia talaján kialakuló progresszív nefronpusztulás következtében létrejött GFR csökkenés követ. Típusos esetben az érintett férfiaknál életük ötödik évtizedében veseelégtelenség lép fel, de a nők jelentős részében is kialakul középsúlyos-súlyos veseérintettség. A cardiovascularis érintettség (sinus csomó betegség, vezetési zavarok, arrhythmia, bal kamra hypertrophia, billentyű-elégtelenség, angina pectoris, myocardialis infarktus, szívelégtelenség) jóval gyakoribb férfiakban. A cerebrovascularis szövődmények közül a stroke, az átmeneti keringészavar, a vasculopathia, a thrombosis, az ischaemiás stroke és az agyvérzés említendők. A betegek életminősége, fizikai teljesítőképessége, munkabírása, szociális közérzete a betegség progressziójával romlik, hajlamuk a depresszióra nő.

Habár a betegség pontos patofiziológiai alapja tisztázatlan, azt pontosan tudjuk, hogy a sejtek GL-3 tárolása az első hibás lépés, mely akár már születés előtt megkezdődhet. A sejtek hibás működése később szövetek, majd szervek progresszív strukturális és funkcionális károsodásához vezet, ezek alapján a betegség progressziója a következőképpen klasszifikálható: GL-3 tárolás (primer betegség), mely a sejtek strukturális károsodásához, diszfunkciójához vezet, mely aztán ingerként szolgál a környező szövetek számára; a kóros stimulusokra adott szövetszintű válasz (másodlagos betegség), mint ischaemia, gyulladás, hypertrophia, fibrosis, proteinuria; szervkárosodás/elégtelenség (harmadlagos betegség).

Habár a GL-3 tárolást tartjuk a betegség első lépésének, nincs összefüggés a lipidtárolás mértéke és a klinikai tünetek súlyossága között. Egy friss vizsgálat során egy GL-3 metabolit, a globotriaosylsphingosine emelkedett szintjét találták Fabry-betegek vérében, valamint Fabry-kóros egerek plazmájában és szöveteiben; talán ez lehet a hiányzó láncszem a betegség patogenezisében.

A betegség-specifikus enzimpótló kezelés elérhetőségével kiemelkedő jelentőségűvé vált a korai diagnózis és kezelés, mivel a betegség gyorsan progrediálhat. A kezelés a lizoszómális lipidlerakódás megelőzését célozza. Az USA-ban egyedül agalzidáz-béta, míg az Európai Unióban emellett agalzidáz-alfa kezelés is elérhető. Az agalzidáz-alfát humán fibroblast, míg az agalzidáz-bétát kínai hörcsög ovárium sejtvonalon állítják elő. A két készítmény milligramm bázison hasonló glikozilációs aktivitású és mintázatú.

Az irodalom áttekintésének metodikája

A szerzők 2009. május 18-án kérdezték le a MEDLINE és EMBASE adatbázisokból a Fábry-kór enzimpótló kezelésére vonatkozó összes közleményt. Ezek közül csak az olyan prospektív tanulmányokat válogatták ki, melyek mérhető végpontot vizsgáltak. Kizárták az áttekintő közleményeket, esetleírásokat, szerkesztőségi leveleket, a Fabry-betegeket nyilvántartó adatbázisok elemzésével született írásokat, a retrospektív tanulmányokat és a post hoc elemzéseket.

Az 584 áttekintett közlemény között kilenc RCT-t találtak, melyek közül öt az agalzidáz-alfa, négy pedig az agalzidáz-béta hatásait vizsgálta. Vizsgálatonként 6-82 beteget randomizáltak, elsősorban férfiakat. 23 nyílt vizsgálatot azonosítottak. Ezek közül 18 kizárólag férfiakat vizsgált, ezen belül 12 az agalzidáz-béta, öt az agalzidáz-alfa, míg egy mindkét készítmény hatását vizsgálta. Ezeken felül négy nyílt vizsgálatba gyermekeket, míg egy vizsgálatba nőket vontak be.

Eredmények

A vizsgálatok többségében a felhalmozott GL-3 clearancét választották a hatékonyság mérésére. Hangsúlyozni kell, hogy bár a GL-3 lerakódást definiálják primer betegségként, ennek mértéke nem függ össze a klinikai megjelenés súlyosságával. Leggyakrabban vizsgált kimeneti pontul a plazma GL-3 szintjét, a vese, a szív és a bőr lipidlerakódásának mértékét választották, gyakoriságban ezt követték a renális vizsgálati pontok, mint a proteinuria és a GFR. Kardiális és neurológiai végpontokat ritkán vizsgáltak.

GL-3 felhalmozódás

Plazma GL-3

Az összegzett randomizált vizsgálatokban a plazma GL-3 szintjének maghatározását másodlagos végpontul választották. A kiindulási szinthez képest mind az agalzidáz-alfa, min az agalzidáz-béta szignifikánsan csökkentette a plazma GL-3 szintjét. Egy RCT-ban észlelték a plazma GL-3 gyors és teljes clearancét (a kimutatható 1.2 µg/ml szint alá csökkenését) 14 hét alatt agalzidáz-béta kezelés mellett. Két RCT-ban részleges (54%-os és 45%-os) clearancet találtak agalzidáz-alfa adása mellett 24 hét alatt. Négy nyílt vizsgálatban tapasztaltak teljes clearancet agalzidáz-béta kezelés mellett 5-54 hónap alatt a GL-3 szint gyors normalizálódását követően. Egy ötödik vizsgálatban 15 férfi betegen öt adagolási sémát próbáltak ki: 0,3 mg/kg, 1 mg/kg és 3 mg/kg kéthetente valamint 1 mg/kg és 3 mg/kg másnaponta. A standard – kéthetente adott 1 mg/kg – dózist kapó három beteg közül kettőnél az első infúzió után teljes clearancet találtak, míg a kéthetente 3 mg/kg-ot kapó mindhárom betegnél találtak az első dózis beadása után teljes clearancet. A kéthetente adott 0.3 mg/kg-ot kapó betegeknél a plazma GL-3 szintje az ötödik infúzió után érte el a legalacsonyabb szintet. A másnaponta adott 1 mg/kg és 3 mg/kg hatására kisebb csökkenést detektáltak, mint a kéthetenkénti adagolás hatására. A legalacsonyabb GL-3 szint e betegeknél a negyedik infúzió után alakult ki.

Két nyílt vizsgálatban a plazma GL-3 szintje 50%-kal csökkent agalzidáz-alfa adása mellett. Abban a nyílt vizsgálatban, melyben a standard, kéthetente adott  0.2 mg/kg agalzidáz-alfa kezelést az ajánlott dózis ötödét jelentő, azonos dózisú agalzidáz-béta kezeléssel vetették össze, 12 és 24 hónap múlva mindkét kezelési karban a plazma GL-3 szint szignifikáns csökkenését észlelték és nem volt szignifikáns különbség a két csoport szintjei között.

Randomizált kontrollált és nyílt vizsgálatokban mind az agalzidáz-alfa, mind az agalzidáz-béta szignifikánsan csökkentette a plazma GL-3 szintjét. A standard dózisban adott agalzidáz-béta adása mellett gyors és teljes, míg agalzidáz-alfa adása mellett részleges clearancet találtak.

Vese GL-3

A vese vascularis és perivascularis szöveteinek GL-3 szintjének mérésére irányuló vizsgálatok elsősorban agalzidáz-bétával készültek. Egy RCT-ban a vese GL-3 lerakódás mértéke szignifikánsan csökkent, a betegek 69%-ánál biopsziával igazolt módon normalizálódott, standard agalzidáz-béta kezelés hatására. Nyílt vizsgálatokban azt találták, hogy a vese kapilláris endothel és egyéb sejtjeinek megtisztulása 5-6 hónap kezelés mellett jön létre és agalzidáz-béta kezelés mellett 54 hónapig megmarad. Egy további nyílt vizsgálatban 13 beteg közül 12-nél 20 hetes standard agalzidáz-béta kezelés mellett normalizálódott a vese kapilláris GL-3 depozíciója, míg egy másikban öt beteg közül négynél öt infúzió után 82%-kal csökkent a vesék átlagos GL-3 tartalma.

Az egyetlen RCT-ban, melyben – másodlagos vizsgálati végpontként – hat hónapos standard agalzidáz-alfa kezelés hatását vizsgálták a vese GL-3 depozíciójára, nem találtak szignifikáns csökkenést.

Standard agalzidáz-béta kezelés mellett tehát a vese sok sejttípusának normalizálódott a GL-3 tartalma, míg standard agalzidáz-alfa kezelés mellett egy RCT-ban ilyen hatást nem igazoltak.

Vizelet GL-3

Randomizált, kontrollált vizsgálatokban a GL-3 vizelettel történő ürülését másodlagos végpontul választották. Standard agalzidáz-alfa és agalzidáz-béta kezelés mellett egyaránt észlelték a vizelet GL-3 tartalmának csökkenését, nem világos azonban, hogy ez a jelenség bír-e klinikai jelentőséggel. Nyílt vizsgálatokban szintén leírtak kisfokú vizelet GL-3 szint csökkenést.

Szív GL-3

Egy RCT-ban 20 hetes standard agalzidáz-béta kezelés mellett a szívizom endothelsejtjeinek GL-3 tartalma biopsziával igazolt módon normalizálódott. Standard agalzidáz-alfa kezeléssel végzett placebo kontrollált vizsgálatban nem találtak szignifikáns különbséget az aktív kezelési csoport és a kontrollcsoport betegeinek szívizom GL-3 tartalma között.

Egy nyílt vizsgálatban agalzidáz-béta kezelés mellett a szívizom GL-3 tartalma szövettani vizsgálattal igazoltan közel normalizálódott. Egy másik, 54 hónapig tartó nyílt vizsgálatban a betegek 80%-ának szív kapilláris endotheljének GL-3 tartalma a kezelés első hat hónapja alatt normalizálódott standard agalzidáz-béta kezelés mellett.

Standard agalzidáz-béta kezelés mellett a szív kapilláris endothelsejtjeinek GL-3 tartalma normalizálódott, hasonló hatást agalzidáz-alfa kezeléssel nem tudtak igazolni.

Bőr GL-3

Az enzimpótló kezelés bőr GL-3 felhalmozódására gyakorolt hatását kizárólag agalzidáz-bétával vizsgálták. Egy 20 hetes RCT-t követő hat hónapos nyílt követéses időszak végére a betegek 96%-ánál bőrbiopsziával igazolták a kapilláris endothel GL-3 depozítumainak megszűnését. Egy másik RCT-ban öt hónapos standard agalzidáz-béta kezelés mellett a bőr felszíni vascularis endothelsejtjeiben az összes betegnél, mély endothelsejtjeiben a betegek 85%-ánál, a simaizom-sejtekben a betegek 33%-nál, míg a perineurinumban 4%-ánál találtak teljes GL-3 szint normalizálódást.

Egy 24 hetes nyílt vizsgálatban az összes vizsgálatba vont gyermeknél a felszíni endothel teljes GL-3 clearancét észlelték, a mély vascularis endothelben a GL-3 szint csökkenését mérték. Két további (30 hónapos és 54 hónapos) nyílt vizsgálatban tapasztalták a bőr GL-3 szintjének normalizálódását a betegek 9%-ánál illetve 86%-ánál.

Neuropátia és fájdalom

Mindössze egy agalzidáz-bétával végzett RCT-ban választották másodlagos végpontul a fájdalom meghatározását, mely csökkent mind az aktív, mind a placebo karban. Az egyetlen RCT-t, melynek elsődleges végpontja a fájdalom mérése volt, agalzidáz-alfával végezték. 11 beteg közül négy – átlagosan a kezelés 30. napján – elhagyta a fájdalomcsillapítók szedését, míg a placebo csoportban egy sem.  Egy további, agalzidáz-alfával végzett RCT utáni nyílt követési időszak hatodik hónapján nem találtak különbséget az aktív kar és a placebo kar betegei epidermális idegrost-sűrűségében és a hőérzékelési küszöb sem változott, ami az intraepidermalis idegrost-regeneráció elmaradására utal.

Egy agalzidáz-alfával végzett nyílt vizsgálatban hat hónap elteltével szignifikánsan csökkent a fájdalom, de ezt követően a kezelés hatására további javulást nem észleltek. Egy agalzidáz-bétával végzett nyílt vizsgálatban 30 hónap elteltével a betegek 8.6%-a abbahagyta a fájdalomcsillapítók szedését, míg 10.3%-uk csökkentette a dózist. A bevonáskor fájdalmat jelző betegek körében 54 hónap elteltével szignifikánsan csökkent a fájdalomérzet. Egy nyílt vizsgálatban 22 beteg agalzidáz-béta kezelését követően mindegyikük a fájdalom gyakoriságának és intenzitásának csökkenéséről számolt be. Azon 20 beteg közül, akiknek neuropátiára utaló tünetei voltak a bevonáskor 16-nál e tünetek csökkentek. További nyílt vizsgálatokban is az agalzidáz-béta fájdalom és neuropátia csökkentő hatását észlelték. Abban a nyílt vizsgálatban, amelyben a kéthetente adott 0.2 mg/kg agalzidáz-alfa hatását hasonlították össze a megegyező – így az ajánlott dózis ötödét jelentő – dózisban adott agalzidáz-béta hatásával, 24 hónap elteltével egyik kezelési karban sem észleltek szignifikáns fájdalomérzet-csökkenést.

Egy-egy RCT-ban tehát mindkét standard kezelés mellett szignifikáns fájdalom-csökkenést észleltek, míg a nyílt vizsgálatokban kizárólag az agalzidáz-béta kezelés csökkentette a neuropátiára utaló tüneteket.

Verejték-elválasztás

Ezt a funkciót RCT-ban nem vizsgálták.

Két agalzidáz-bétával végzett nyílt vizsgálatban a betegek javuló verejtékműködésről számoltak be. Egy agalzidáz-alfával végzett vizsgálatban a kezelést követő 24-72 órán belül a verejték-elválasztás javulását észlelték. Négy beteg verejtékezése normalizálódott, heten azonban nem reagáltak a terápiára. A kezelés hatása a hetedik napra csökkent, majd tünetek visszatértek a kezelés előtti szintre. A vizsgálók az eredmények alapján arra a következtetésre jutottak, hogy gyakoribb adagolásra, vagy magasabb dózis alkalmazására lehet szükség. Egy másik nyílt vizsgálatban, melyben a betegek kéthetente 0.2 mg/kg agalzidáz-alfa kezelést kaptak, a hetenkénti adagolásra történő áttérés sem változtatott verejték-elválasztásukon.

Vesefunkció

Glomeruláris filtrációs ráta

Normál vesefunkciójú, vagy a veseérintettség kezdeti szakaszában lévő betegek esetében egy IV. fázisú vizsgálat 35 hónapon keresztül stabil vesefunkciós értékeket igazolt standard agalzidáz-béta kezelés mellett. Egy 58 beteg bevonásával végzett 5 hónapos RCT-t követő öt éves nyílt vizsgálati időszak során (a betegek legfeljebb 54 hónapig részesültek kezelésben) az átlagos GFR értékek a normál tartományon belül maradtak.

Három nyílt vizsgálatban is stabil GFR értékeket észleltek agalzidáz-béta kezelés mellett. Csak az egyik vizsgálat alcsoport-elemzése során találtak romlást a bevonáskor már 90 ml/perc/1.73 m2 alatti GFR-rel rendelkező betegek között.

Egy 24 hétig tartó RCT során az agalzidáz-alfával kezelt csoport kreatinin clearance szignifikánsan javult a placebóval kezeltekéhez képest.

Egy nyílt vizsgálatban is stabil GFR értékeket regisztráltak két év standard agalzidáz-alfa kezelés mellett. A fentiekkel ellentétes eredmények is napvilágot láttak. 48 hónapos követés során romló GFR értékekről számoltak be agalzidáz-alfa kezelés mellett elsősorban III. stádiumú, súlyos vesebetegeknél. 11 progresszív GFR romlást mutató betegnél a kéthetenként adott agalzidáz-alfa kezelés heti gyakoriságúra váltása után a romlás üteme csökkent, de nem volt feltartóztatható.

Proteinuria

A proteinuria a veseérintettség progressziójának független rizikófaktora.

Egy RCT-ban standard agalzidáz-béta kezelés mellett stabil proteinuirát észleltek 35 hónap követés során. Az aktív kezelési karban nem szignifikáns mértékű javulást tapasztaltak a placebóhoz képest.

Nyílt vizsgálatokban is stabil proteinuiráról számoltak be 54 hónapos standard agalzidáz-béta kezelés mellett.

Egy agalzidáz-alfával végzett 24 hónapos nyílt vizsgálatban stabil, míg egy másik, 36 hónapig tartó vizsgálatban romló proteinuriáról számoltak be. Abban a vizsgálatban, melyben 11 beteget standard agalzidáz-alfa kezelésről heti adagolásra állítottak át, hat betegnél javuló, míg négy betegnél romló proteinuriát észleltek. Egy beteg nem mutatott változást.

Összetett vizsgálati végpontok (renális, kardiális, cerebrovascularis események, halál)

Az egyetlen RCT-ban, melyben összetett végpontot használtak, a standard agalzidáz-béta kezelés lassította a kórfolyamat renális, kardiális és cerebrovascularis progresszióját előrehaladott betegségben szenvedőknél. A kezelés a placebóhoz képest a jó kezelési adherenciát mutatók közt okozott szignifikáns (61%-os) rizikócsökkenést (p=0.034). A kezelés hatása kifejezettebb volt az 55 ml/perc/1.73M2 GFR értéket meghaladó betegek körében, ami arra utal, hogy a kezelés korai megkezdése jobb terápiás válaszkészséget ígér.

Kardiális funkció

Egy RCT-ban kezelt négy beteg terhelési toleranciája nőtt standard agalzidáz-béta kezelés mellett.

Egy 36 hónapos nyílt vizsgálatban a balkamra-tömeg csökkenését, a szívizom-funkció és a fizikai terhelhetőség javulását észlelték standard agalzidáz-béta kezelés mellett olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat indulásakor nem volt myocardialis fibrosisuk. Az enyhe vagy súlyos fibrosisban szenvedőknél csekély javulást észleltek, illetve a betegek egy részénél nem tapasztaltak érdemi változást. Egy másik agalzidáz-bétával végzett nyílt vizsgálatban a bal kamra tömegének csökkenését és a szívizom-funkció javulását észlelték azoknál a betegeknél, akik még nem mutatták a „late enhancement” (szívizom-elhalások, kötőszövetes átépülések) jelenséget. Két további nyílt vizsgálatban stabil, míg egy másikban ultrahanggal igazoltan javuló kamrafunkciót találtak standard agalzidáz-béta kezelés mellett. Kilenc, dialízisre szoruló beteg két éves követése során nem szignifikáns balkamra-tömeg csökkenést regisztráltak standard agalzidáz-béta kezelés mellett.

Egy standard agalzidáz-alfa kezeléssel végzett RCT során a vizsgálók a QRS-komplexum időtartamának átlagos rövidülését észlelték, az eredményt azonban egy beteg jobbszár-blokkjának a vizsgálat közben történő megszűnése okozta. Egy másik RCT során úgy találták, hogy az agalzidáz-alfa kezelés során nem változik a szívizom GL-3 tartalma, nem javul a szövettani kép, az ultrahang, az MRI és az EKG-eredmények.

Egy agalzidáz-alfával végzett nyílt vizsgálat során nem csökkent a szívizom tömege.

Speciális betegcsoportok

Nők

Mindössze egy nyílt vizsgálatot végeztek 15 nő bevonásával standard agalzidáz-alfa kezeléssel 3-12 hónap közötti követési idővel. A kezelés 27. hetében nem változott szignifikánsan a plazma és a vizelet GL-3 tartalma. A vesefunkciók nem romlottak, a QRS-intervallum és a balkamra-tömeg csökkent.

Gyermekek

Két, hat hónapos nyílt vizsgálatot végeztek gyermekeken standard agalzidáz-alfa kezeléssel . A vizsgálatok során a fiúk kiinduláskor emelkedett plazma GL-3 értékei csökkentek, míg a lányok normális értékei nem változtak. A verejték-elválasztás és a fájdalom mértéke nem változott szignifikáns mértékben, míg a GFR érték stabil maradt. Az egyik vizsgálatban négy microalbuminuriás és egy proteinuriás gyermek fehérjeürítése csökkent.

Egy standard agalzidáz-bétával végzett 48 hetes nyílt vizsgálatban a gyermekek plazma és bőr GL-3 szintje normalizálódott. A nyolc enyhe proteinuriás beteg közül ötnél teljesen megszűnt, kettőnél változatlan maradt, míg egynél romlott a fehérjeürítés. Az enzimpótló kezelés bevezetését követően szignifikánsan csökkent a gastrointestinalis tüneteket panaszolók aránya.

Biztonságosság

Az enzimpótló kezelés során leggyakrabban észlelt mellékhatás a borzongás/hidegrázás és a láz. A standard agalzidáz-bétával végzett RCT-k során jóval gyakrabban észleltek hidegrázást (48% vs 0%) és lázat (24% vs 3%) az aktív kezelési karban, mint a placebo csoportban.  Egy másik vizsgálatban az agalzidáz-béta csoportban a betegek 55%-ánál, míg a placebo csoportban mindössze 23%-ánál észleltek infúziós reakciót.

A standard agalzidáz-alfával végzett RCT-k során az infúziós reakciók aránya 4%-ról 57%-ra nőtt.

Standard dózisú agalzidáz-béta adása mellett a betegek 68-88%-ában, míg standard agalzidáz-alfa kezelés mellett 20-56%-ban észleltek IgG típusú ellenanyag-képződést. A különbéget valószínűleg a dózisok eltérése okozhatja.

Megbeszélés

A Fabry-betegség tüneteinek jelentős részét a vascularis endothelben és egyéb sejtekben felhalmozódó GL-3 és metabolitja, a globotriaosylsphingosine okozza. Az érintett férfiaknál, és a nők egy részénél is jellegzetes vese, szív, agy és idegrendszeri tünetek, elváltozások alakulnak ki, melyek fatális következményekkel is járhatnak.

Jelen tanulmány célja a jelenleg elérhető két standard kezelés, a kéthetente adott 1 mg/kg agalzidáz-béta és 0.2 mg/kg agalzidáz-alfa hatékonyságának megítélése volt a rendelkezésre álló kilenc prospektív RCT és 23 nyílt klinikai vizsgálat alapján. A vizsgálatok elemzése során a randomizált, kontrollált vizsgálatok adatait nagyobb súllyal vették figyelembe. A vizsgálatok kimeneti pontjai széles körben ölelték fel – a celluláris GL-3 akkumulációtól a szöveti károsodáson át a szervkárosodásra utaló tünetekig és halálig – a hatékonyságra utaló paramétereket.

Igazolták, hogy a standard, a kéthetente adott 1 mg/kg agalzidáz-béta kezelés csökkenti a plazma, a vese, a szív és a bőr GL-3 akkumulációját, és késlelteti a vese, szív és cerebrovascularis betegségek progresszióját és a kitolhatja a halál időpontját. Gyermekek esetében pedig gyorsan normalizálja a plazma GL-3 szintjét, valamint a bőr sejtjeinek GL-3 clearancét.

A standard, kéthetente adott 0.2 mg/kg agalzidáz-alfa adása mellett csökkent a plazma GL-3 szintje, javultak a neuropátiás tünetek, csökkent a fájdalomérzet, nőknél javult a kardiális funkció, míg gyermekek esetében a plazma GL-3 szintje csak részben normalizálódott.

Leggyakoribb mellékhatásként infúziós reakciót jelentettek. A fehérje természetű gyógyszerek immunogenitása igen gyakori jelenség. Ugyanakkor a Fabry-kórban adott enzimek elleni antitesttermelés gyakorisága tekintetében ellentmondó adatok állnak rendelkezésre. Ennek hátterében részben az egyes vizsgálatok eltérő laboratóriumi metodikája áll. E hiba kiküszöbölésére indították el a „Fabry Antibody Standardization Initiative” kezdeményezést, melynek köszönhetően a jövőben valószínűleg pontos adatokat kapunk majd erről a területről. Jelenleg elfogadott nézet, hogy az antitesttermelés az alfa-galaktozidáz A enzimfehérje jelenlétéhez köthető.  IgG típusú antitesttermelés vonatkozásában teljes keresztreakciót igazoltak agalzidáz-alfa és agalzidáz-béta között.

Mindössze egy vizsgálat történt melyben az agalzidáz-alfa és agalzidáz-béta hatásait hasonlították össze. Ebben a vizsgálatban a betegek standard agalzidáz-alfa és agalzidáz-béta kezelés mellett kéthetente 0.2 mg/kg agalzidáz-béta kezelésben is részesülhettek. Az 1 mg/kg-ot kapó csoportban szignifikánsan csökkent a balkamra tömege, míg a 0.2 mg/kg-ot kapó csoportokban nem. Bár a vizsgálatot – retrospektív jellege miatt – jelen összefoglalóban nem elemezték, érdemes megjegyezni, hogy az antitesttermelés okozta hatáscsökkenés ellensúlyozható volt az enzim adagjának kéthetente 1 mg/kg-ra emelésével.

Az egyenlő dózisban (kéthetenként 0.2 mg/kg) adott agalzidáz-alfa és agalzidáz-béta hasonló mértékben csökkentette a balkamra tömegét, a veseelégtelenség kialakulásának esélyét, a fájdalomérzetet és a GL-3 szintet. Ugyanakkor az ebben a dózisban adott kezelés nem tervezett magas arányban vezetett kezelési kudarchoz, ami arra utal, hogy ez a dózis nem elegendő. Ezt támasztják alá azok a vizsgálatok is, melyekben a standard agalzidáz-alfa kezelés mellett észlelt szerény hatékonyság az adagolás gyakoriságának növelésére (hetenkénti adagolás) késztette a vizsgálókat több betegnél.

A Fabry-kór kezelése során minden esetben figyelembe kell venni, hogy a betegek a különböző szervek érintettsége szempontjából heterogén csoportot alkotnak. A legjobb terápiás eredményeket azoknál a betegeknél érték el, akiknek renális és kardiális érintettségük még enyhe volt. Az enzimpótló kezelés késlelteti a betegség progresszióját, de nem képes gyógyítani a szervi elégtelenséget. Éppen ezért a betegséget a lehető legkorábban diagnosztizálni kell, és ezzel egy időben a beteg családtagjainak szűrővizsgálatait is meg kell indítani. Mivel a betegség élet hosszan tartó és progresszív lefolyású, ezért az enzimpótló kezelés hatékonyságának felmérésére a betegek hosszú távú követése szükséges.

Következtetések

Jelen tanulmány széles körűen és kritikusan elemezte a Fabry-kór enzimpótló kezelésével foglalkozó vizsgálatokat. A vizsgálatok felépítésének, végpontjainak heterogenitása megnehezíti a két, rendelkezésre álló kezelés összehasonlítását.

További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy a betegség különböző stádiumaiban, a progresszió egyes szintjein milyen előny várható az enzimpótlástól. Jelenleg nem ismeretes – a leggyakrabban vizsgált végpont – a GL-3 clearance klinikai jelentősége, a neutralizáló, agalzidáz elleni antitestek aktivitásának szerepe, a kezelés megkezdésének optimális időpontja, és az, hogy a korán megkezdett terápia képes-e meggátolni a későbbi szervkárosodást.

A jelenleg ismert vizsgálatok alapján megállapítható, hogy a standard agalzidáz-béta kezelés normalizálja a plazma, a bőr, a vese és a szív szöveteinek GL-3 szintjét, míg a standard agalzidáz-alfa kezelés hatására csak parciális clearance jön létre. Úgy tűnik, a két kezelés hatásai közti különbség oka a dózisok eltérésében keresendő, a kéthetente adott 1 mg/kg adagú kezelés hatásosságát a szövetek GL-3 szintjének normalizálása, a renális, kardiális és cerebrovascularis események, és a korai halál kockázatának csökkentése tekintetében több bizonyíték támasztja alá, mint a kéthetente adott 0.2 mg/kg dózisú kezelését.

Eredeti közlemény: Enzyme Replacement Therapy for Fabry Disease

A Systematic Review of Available Evidence

Roland M. Schaefer, Anna Tylki-Szymańska, Max J. Hilz

Drugs 2009; 69 (16): 2179-2205.

Összefoglalta: Kádár László dr.